Pilar Domingo-Calap

Directora del Laboratorio de Virología Ambiental y Biomédica (Instituto de Biología Integrativa de Sistemas, Universitat de València-CSIC)

Directora Científica en Evolving Therapeutics SL

El mal uso y abuso de los antibióticos ha fomentado la emergencia de bacterias patógenas multirresistentes, es decir, bacterias que son capaces de sobrevivir en presencia de antibióticos, siendo un problema de salud global. En ausencia de tratamientos efectivos, las bacterias multirresistentes son una grave amenaza en salud humana, pero también en salud animal, vegetal y en el medio ambiente. Estas bacterias circulan por todo el ecosistema, siendo capaces de transmitir la resistencia a antibióticos a bacterias que nunca han estado expuestas a ellos, ocasionando un problema creciente.

La concienciación por el uso prudente de antibióticos es tal que las restricciones en el uso de antibióticos son cada vez mayores en agricultura y ganadería, cuyo uso está prácticamente prohibido salvo casos muy concretos. En el ámbito clínico, nos encontramos cada vez con un mayor número de casos de infecciones por bacterias que se han hecho resistentes a todos los antibióticos disponibles. De hecho, actualmente más de 1.3 millones de personas mueren al año en el mundo por bacterias resistentes, y se prevé que en el año 2050 haya unos 10 millones de muertos al año a causa de bacterias resistentes, superando la mortalidad por cáncer.

Por todo ello, existe la necesidad de desarrollar e implementar nuevas estrategias para el control de enfermedades bacterianas desde una aproximación “One Health” o Salud Global, que requiere de una aproximación común para reducir la multirresistencia y su incidencia global en clínica, sanidad animal y medio ambiente. En este sentido, el uso de fagos, virus de bacterias, es una alternativa a los antibióticos. Los fagos se encuentran en todos los ambientes conviviendo con sus hospedadores, las bacterias. De hecho, son las entidades biológicas más abundantes del planeta, y forman parte de la microbiota. Podemos hacer uso de ellos como herramientas de biocontrol con claras ventajas, entre las que destacan su alta especificidad y su inocuidad para el medio ambiente, ya que los fagos atacan a la bacteria diana sin alterar el resto de bacterias beneficiosas. Al ser virus, reconocen de forma selectiva las bacterias diana y se multiplican en su interior, generando nuevos fagos en el sitio de infección a la vez que matan a sus hospedadores de forma muy eficaz. La falta de antibióticos efectivos, hace que los fagos sean una herramienta muy prometedora en la lucha contra bacterias resistentes, tanto como prevención, diagnóstico y tratamiento.

Los fagos en prevención

Bacterias y fagos coevolucionan constantemente en los ambientes donde conviven, manteniéndose en equilibrio. Es por ello que podemos usar los fagos como «probióticos» para prevenir enfermedades asociadas a un crecimiento bacteriano inadecuado. Como los fagos son altamente específicos de sus bacterias diana, el resto de bacterias permanecen inalteradas y mantienen la homeostasis, pudiendo modular la microbiota. También son muy útiles para prevenir infecciones combatiendo biopelículas bacterianas, y usándose como biocidas o antimicrobianos en superficies. Estas biopelículas se forman sobre superficies inertes, siendo muy difíciles de eliminar con tratamientos químicos. Los fagos, gracias a su capacidad de replicación in situ y a proteínas propias, pueden destruir activamente estas biopelículas, penetrando en las estructuras y eliminándolas de forma muy eficiente. Otro uso en prevención es el desarrollo de vacunas derivadas de fagos. La ingeniería de fagos puede utilizarse para producir vacunas específicas contra otros patógenos como hongos, bacterias o incluso otros virus. Otras aplicaciones incluyen bibliotecas de fagos para la producción de anticuerpos recombinantes.

Los fagos en diagnóstico

Los fagos son muy interesantes para la detección y tipificación de bacterias. Gracias a su especificidad, es posible determinar de forma sencilla qué bacteria está causando una infección. En este sentido, la bioimagen y la biodetección basada en fagos se considera de especial relevancia en biotecnología. Además, gracias a la ingeniería genética, se pueden vincular marcadores específicos en los genomas de los fagos para detectar mediante imágenes o sensores el sitio de infección, lo que puede ayudar al diagnóstico de enfermedades bacterianas y a su localización concreta. Para ello, se hace uso de la elevada sensibilidad de los fagos, ya que pueden detectar bacterias en cantidades muy bajas.

Los fagos como tratamiento

El uso más conocido de los fagos es como herramientas terapéuticas o de biocontrol. Sin embargo, su uso en Europa no está regulado todavía, ni en salud humana, ni animal, ni en agricultura, y queda relegado a tratamiento compasivo. La importancia de los fagos como tratamiento está en auge debido a la ausencia de antibióticos efectivos frente a las superbacterias, bacterias resistentes a múltiples antibióticos. En Europa, cada vez son más países utilizando la terapia de fagos como último recurso, y se espera poder realizar ensayos clínicos a corto plazo, que validen su uso in vivo. Los fagos, además de ser ecológicamente seguros, no generan una respuesta inmunitaria, ya que los fagos conviven con los humanos, animales, y plantas de forma natural. En algunos casos, algunos pacientes o animales tratados con fagos han desarrollado anticuerpos, pero no suelen ser en grandes cantidades, y no llegan a bloquear su efectividad. Los fagos son, por tanto, una nueva forma de medicina personalizada y de precisión en la lucha contra bacterias patógenas.

En este sentido, en el Laboratorio de Virología Ambiental y Biomédica del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas, centro mixto de la Universitat de València y el CSIC, estamos avanzando en este tipo de terapias como alternativa a los antibióticos, basándonos en la investigación básica y dando un paso traslacional, gracias a la creación de Evolving Therapeutics SL, una spin-off del laboratorio. Nuestras investigaciones contribuyen a terapias de precisión, personalizadas para cada caso concreto, ya sea para pacientes, animales, cultivos, o biocontrol medioambiental. La dificultad radica en el aislamiento de fagos específicos frente a los aislados bacterianos de interés. En nuestro laboratorio hemos puesto a punto protocolos de bioprospección y aislamiento de fagos ambientales, así como caracterización fenotípica y genómica de los fagos, para validar su potencial terapéutico o biotecnológico. Además, hemos implementado protocolos de optimización de los fagos mediante técnicas de evolución experimental, para mejorar su eficacia frente a la bacteria de interés. 

Por tanto, gracias a su versatilidad, los fagos se postulan por tanto como herramientas muy prometedoras en la lucha contra bacterias resistente. Realizar tareas de divulgación y concienciación ciudadana es de gran importancia para dar a conocer nuevas terapias de control de bacterias patógenas y abordar la problemática con tratamientos ecológicamente seguros y sostenibles. Y es que no todos los virus son malos, hay virus buenos que nos pueden ayudar a controlar lo que se conoce ya como la pandemia silenciosa de las superbacterias.